大阪市東淀川区の 内科,リウマチ科（リウマチ,膠原病,骨粗鬆症）
医療法人　東永内科リウマチ科

骨粗鬆症のお話その3

骨粗しょう症治療薬の種類

①腸管からのCa（カルシウム）の吸収を促進し、体内Ca量を増やす薬＝活性型ビタミンD製剤（商品名 アルファカシドール®）　★超活性型ビタミンD エディロール®（東永内科リウマチ科採用）

②骨形成を促進する薬＝ビタミンK製剤（商品名グラケー® 東永内科リウマチ科採用）

③骨からのCaの流出を抑制する薬＝女性ホルモン製剤(エストロゲン)、女性ホルモン改良薬＝ラロキシフェン(東永内科リウマチ科 採用商品名エビスタ®)

④破骨細胞の活動を阻害（骨吸収抑制）する薬＝ビスフォスフォネート製剤（週1回早朝飲む薬 東永内科リウマチ科採用 商品名ベネット®)、カルシトニン製剤（商品名エルシトニン®）

当院の主な処方薬
①アルファカシドール	★エディロール	②グラケー	③エビスタ	④ベネット

くすりの副作用は？？以下の症状が挙げられます。

①活性型ビタミンD製剤　★超活性型ビタミンD ⇒血液中のカルシウム濃度が増えすぎる

②骨の形成を促進する薬＝ビタミンK製剤⇒ワーファリンを服用していると効き目が減る

③女性ホルモン製剤(エストロゲン)⇒乳癌､子宮体癌の発症率を高める可能性
女性ホルモン改良薬＝ラロキシフェン⇒静脈血栓症、肺塞栓症の発症を高める可能性

骨粗鬆症の診断として軽症、中等症であれば、まず薬の内服が勧められます。最初に推奨されるのが、ビスフォスホネート（当院 ベネット®）,骨量を増加大腿骨頚部骨折 腰椎骨折 橈骨々折予防にすべて有効とされ、この薬に活性化ビタミンDと併用するのが主流です。

＊活性化ビタミンD製剤（当院 アルファカシドール®）だけでは骨量は増加しないと言われています。
ビスフォスホネート（当院 フォサマック®）の副作用（吐き気や胃痛 すぐ横になってしまう）で内服できない人は？

女性ホルモン改良剤 + 超活性型ビタミンD製剤+ビタミンKの併用を勧められます

上記の治療でも副作用で継続できなかったり、骨量増加が認められない場合は？？

飲み薬に比較して、副作用が少なく、骨量を増加 大腿骨頚部骨折 腰椎骨折 橈骨々折 予防に最も有効な ビスフォスホネート（ベネット®の）注射薬が発売されました。
月1回の30分点滴（ボナロン点滴バック®）か、月1回の数分の静脈注射（ボンビバ®静注）で骨量増加と骨折予防が期待されます。しかし！！一番予防効果の強いビスフォスホネート（ベネット®等）も4～5年経過すると薬が骨全体に行き渡り、ある一定以上骨量は増えません。因って、5年前後で骨粗鬆症の治療の見直しが必要です。骨量増加はもう限界となった場合は？？骨量増加はもう限界？？そこで新薬が登場しました！

骨形成超促進！新薬A、破骨細胞粉砕！新薬Bとは？？

副作用として1.0％以下ですが、一時的に手が痺れる 低カルシウム血症が認められることがあり最初の2週間は十分な注意が必要と言えます。特に腎臓の悪い人にはかなり重症の低カルシウム血症が現れる事があり注意が必要です。その他肝臓障害、湿疹、関節痛、歯科治療の後に顎骨壊死1例（18,000例中）報告があり、発売されまだ2年未満から、絶対的安全性を証明するにはまだ年月が浅い状態です。しかし、腰椎、大腿骨、前腕骨に対し、大変バランスの良い骨折予防効果を認め、注射の回数が半年に1回で、経済的負担も考える（図3）と、非常に良い薬と言えます。

図2　各骨部位における、新薬A（テリパラチド）新薬B（デノスマブ）従来の週1回薬（ベネット®）の骨量増加の比較
(The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2014;Feb 16 at22:17医学論文から抜粋 一部改編)

薬の値段は新薬Aと比較してかなりの安価で、半年に1回の注射で、1割負担 約3,000円／6ヶ月
月割り⇒1ヶ月の治療費が500円 3割負担　約9,000円/6ヶ月（月割り⇒1ヶ月の治療費が1,500円）
（ちなみに新薬A=テリパラチドは4回注射／月、又は毎日自宅で注射を行い⇒1割負担で約5,000円、週１回の飲み薬ベネット®で4錠/月⇒ 1割負担で300円/月）

新薬Aと新薬Bの医療 コストと薬剤効果を比 較検討すると、安全面 をクリアできれば新薬B （デノスマブ＝プラリア®） に軍配か？？

新薬Aは副甲状腺ホルモン剤　新薬Bデノスマブは骨量を増やす強力な薬ですが、新薬Aは腰椎（海綿骨）骨折予防効果が1番ですが、薬代が高価で、皮質骨々折の予防出来ないのが難点です。新薬Bは低価格で、皮質骨海綿骨の両方が増加し大変バランスが良いお薬です。しかし！現時点では治療を中断すると、投与前の元の骨量に戻って（場合に依っては反動で元の骨量より減って）しまいます。それに比し新薬Aは治療を中断しても、元の骨量にすぐ戻らず、骨折抑制効果は暫く続きますが、やはり無治療のままですと骨折率が上昇します。

新薬A、新薬Bの使い分けはどうするべきでしょうか？その答えが2015年6月にかの有名な医学雑誌Lancetに掲載されました。

Denosumab and teriparatide transitions in postmenopausal osteoporosis (the DATA-Switch study): extension of a randomised controlled trial.
Leder BZ1, Tsai JN2, Uihlein AV2, Wallace PM2, Lee H3, Neer RM2, Burnett-Bowie SM2.

緑は新薬Aテリパラチドと新薬Bデノスマブを同時に4年投与　
赤は先に新薬Bを2年使用して⇒後に新薬Aに切り替え2年投与
青は先に新薬Aを2年使用して⇒後に新薬Bに切り替え2年投与（縦軸は骨密度　横軸は投与期間）



もっとも優れた治療は、緑の新薬Aテリパラチドと新薬Bデノスマブを同時投与。しかし薬剤が高価すぎる為、本邦では併用治療が医療保険で認められていません。結論的には前腕骨に於いては先に新薬Aもしくは先に新薬Bを使用しても、切り替える事で、骨密度の増加が認め難い結果となり、上述のご説明通り、最初から新薬Bを使用し続ける事が前腕骨の骨折予防に有効と考えます。

それ以外の腰椎圧迫骨折や、寝たきりの最大の原因となる大腿骨々折と骨盤骨折については、先に新薬Bを使用してから新薬Aに切り替えると、半年から１年でガクッと骨密度が減少してしまいます。その後は骨密度が増加に転じますが、最終的には青色治療には劣る結果となりました。

保険診療を用いた、最も有用である治療は、青の新薬Aを2年使用して⇒後に新薬Bに切り替える治療が最も有用と結論付けています。



当院でも可能であれば『新薬Aを2年使用して⇒後に新薬Bに切り替え治療』を全患者さんに行いたいところです。

しかし…医療費の高騰や、新薬Aの治療中に大腿骨や前腕骨を骨折する危険性の高い患者様には、当院に於いては最初から新薬Bを投与しております。途中で切り替えなければ骨密度は増加が十分期待でき、2015年の日本骨粗鬆症学会の治療ガイドラインでもデノスマブは全ての部位の骨折予防の評価が得られました。その根拠となった最新の医学論文を下記に掲載します。

2年間 新薬AB併用療法（Combo）、新薬A（テリパラチドTPTD）単剤、新薬B（デノスマブDMAB）単剤の最新の比較試験です。（J Clin Endocrinol Metab. 2014 May;99(5):1694-700. から抜粋）




Two years of Denosumab and teriparatide administration in postmenopausal women with osteoporosis(The DATA Extension Study): a randomized controlled trial.
(Leder BZ1, Tsai JN, Uihlein AV, Burnett-Bowie SA, Zhu Y, Foley K, Lee H, Neer RM. )

2年間の投与にて、併用療法よりは劣りますが、海綿骨である腰椎、皮質骨である前腕骨、大腿骨、腸骨に於いて、すべて骨密度の増加が認められました。

2年投与から5年投与した経過の論文の報告もあります。　（J Bone Miner Res. 2012Mar;27(3):694-701.から抜粋）


Five years of denosumab exposure in women with postmenopausal osteoporosis: results from the first two years of the FREEDOM extension.　
Papapoulos S1, Chapurlat R, Libanati C, Brandi ML, Brown JP, Czerwiński E, Krieg MA, Man Z, Mellström D,

この文献では5年間で腰椎の骨密度が約14％増加、その他に腸骨(骨盤骨)約7％、大腿骨約6％、前腕骨約2.5％の増加が認められました。途中3年で治療を遅れて開始すると、骨密度の増加は認められますが、増加率は悪く、前腕骨では増加が全く認められませんでした。重症骨粗鬆症に対する治療の早期介入が必要と言えます。

当院では上記の如く、治療の有効性から、新薬デノスマブを重症骨粗鬆症患者さんに積極的に投与しております。副作用は比較的少ないのですが、低カルシウム血症が大変重要であり、特に腎臓障害を持つ患者さんには使用を控えるべきと考えます。何故腎臓の悪い人（腎不全患者さん）に使えないのでしょうか？　　　




腎臓の悪い患者さんは、①腎機能が低下しているため、慢性的にビタミンD活性が低下、し腸管からのカルシウム（Ca）の吸収、血液への移行が低下しています。また、②腎臓が悪いとP（リン）の排泄が低下し血液中にリンが停滞 ⇒折角吸収されたCaがこの停滞しているP（リン）と結合してしまい、血管などに沈着し動脈硬化を引き起こします。ただでさえ血液のCaの量が少ないのに、デノスマブを投与すると③骨からのCa動員（Ca流出）を著明に抑制され、この①②③が重なると重症の低カルシウム血症を来してしまうのです。
 

当院では投与前に十分な腎機能評価を行っております。

新薬Aも新薬Bも基本的には重症の骨粗鬆症患者さんのみに適応とされ、それぞれの特性を考えますと、使用の適応を十分検討すべきと言えます。そもそも骨粗鬆症の重症の定義とは？？

①骨密度＝骨量70％以下+ 1個以上の脆弱性（ぜいじゃく）骨折がある人
②腰椎骨密度＝骨量60％以下+2個以上の背骨の腰椎圧迫骨折のある人

従来の薬に加え、これらの新しい薬を、患者さんの病状や、年齢、治療に対する理解度、家族などの協力できうる環境にあるかを考案、検討の上、当院を含めた専門医療機関での治療が望ましいと言えます。特に、ぜい弱骨折患者さんの既往歴のある場合の患者さんには可能な限りこれらを用いた強力な予防治療が必要と言えます。