医療法人 東永内科リウマチ科

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最新のトピックスのお話 その2


 

東京で開催のオレンシアサミットに行って参りました!

9月25日の日曜は東京まで往復5時間かけて生物学製剤の勉強会に行って参りました!今回は当院生物学製剤の30%近く使用しておりますアバタセプト(オレンシア®)の超最新の話題てんこ盛り講演会で(他の生物学製剤の勉強会も同様ですが)全国から1,000人(@_@)のリウマチ専門医が集まる勉強会です。本日聴講して参りました内容をまとめて御報告致します(^_^)/。

オレンシアは高齢リウマチ患者さん限定であり、効果発現が緩やかでTNF製剤に比して効果が弱いというイメージがリウマチ専門医の中で浸透しております。ところがHead to Head試験(アダリムマブ⇒ヒュミラ®とのガチンコ試験)では他のバイオ製剤と比して関節破壊抑制効果、臨床発現効果は劣る事無く(寧ろ上?)を有し結核や重篤な感染症等の副作用の頻度が他剤に比して低い薬剤と言う認識に変わりつつあります。

当院ホームページにも掲載しておりますが(http://www.touei-clinic.jp/original14.html)、リンパ球の大元の司令官Tリンパ球(T細胞)を制御する事が重要と考えられていましたが、マクロファージ(抗原提示細胞⇒見張り役)とT細胞の共鳴(情報伝達)抑制が免疫抑制の基本概念となる...と冒頭で産業医大教授の田中先生がお話しておりました。

 

自然免疫は好中球やNK細胞といった前線部隊の細胞で、獲得免疫は抗体と言う武器を作って増援部隊として外界から侵入するウイルスや細菌に対して(左図⇓)正常な生体防御反応を起こします。

これが何らかの免疫異常が生じると総出で骨や関節を破壊してしまう(右図⇑)のが関節リウマチでアバタセプト(オレンシア®)は⓶のマクロファージからヘルパーTリンパ細胞の伝達を遮断します。ちょっと難しいですが、マクロファージの細胞表面に表出するCD80/CD86と言う免疫蛋白に結合しT細胞の免疫スイッチであるCD28共刺激シグナルを阻害する事で免疫の活性化や骨を破壊する抗体産生を抑制するのです。

当初は効果が遅いと言われていましたが、もっとも世界中で使用されているアダリムマブ(ヒュミラ®)と効果は(AIM試験)変わらず、獲得免疫系(リンパ細胞系)を抑制しても、好中球やNK細胞といった自然免疫は抑制しない事より他の生物学製剤に比して副作用が低い事が解ってきました。

重症肺炎 TNF製剤が1.3~2.2%に対してオレンシア®0.5%
結核感染 TNF製剤が0.5~0.1%に対してオレンシア®0.03%

当院でのオレンシア®の位置付けの如く(ホームページhttp://www.touei-clinic.jp/original6.htmlにも掲載)第2選択薬と考えおりましたが効果発現が早く、関節エコー下でも1週間で炎症シグナルが消失(@_@)?するそうで、高力価の抗CCP抗体(100以上)と高力価のリウマチ因子(75以上)を有する患者さんに於いては『今後は第1選択薬として位置付けを代えていくべきでしょう』と演者の先生が仰ってました。

続いては当院HPにも掲載しております(http://www.touei-clinic.jp/original53.html)喫煙とリウマチの発症に密接な関係と最近では歯周病原因菌であるポルフィロモナス菌がリウマチ抗体(抗CCP抗体)を活性化させて発症させる可能性についてのお話でした。

大規模な調査でとある町で健常者から無症候性のリウマチ因子と抗CCP抗体陽性の方が数%おられ、その方々の歯周病の罹病率が有意に高かったとの報告でした。やはり関節リウマチ予防には歯のメンテナンスが重要と言えそうです。

続いて、私が最も聴講したかった演題です(^O^)/

先ほどお話した関節エコー下では上記の1週間で炎症シグナルが消失と言う報告の如く、今回私が最も聴きたかったアゴスティーノ先生(OMERACT⇒欧州関節エコー学会の重鎮)が招聘講演で来日され、アバタセプト投与下での関節エコーの臨床的研究を御発表されました。

欧州では関節エコーを用いたアルゴリズムが形成され関節エコーで炎症シグナルの状態、改善具合をスコアリングしその結果にて治療の変更も検討するそうです。メソトレキセレート投与が出来ない患者さんに手指、手関節、肘、膝、足趾関節から9関節(両側で18関節)に絞り6か月間関節エコー評価を継続。結果は他の生物学製剤と比較して同様かそれ以上に関節エコーの画像が寛解するとコメント。

血液検査より先に関節エコーの炎症シグナルが改善し、その後3週間目に滑膜肥厚が改善されたとの事。今後は関節エコーは今回の様に治療の評価は当然ながら、リウマチの診断、治療反応性、骨病変の進行、疾患活動性のモニターリング。また過小評価 過大評価に依る縮小治療や過剰治療にならない為の検査ツールとして非常に重要とお話しておりました。

しかし・・・講演前の公開アンケートで未だに関節エコーを実診療に使用しない先生方が今回のサミットでも3割近くおられた(当地区はリウマチ標榜医の関節エコー普及率は2割以下(T_T)/~~~)のが驚きでありました。

また最新の知見として破骨細胞にもTリンパ細胞と同様に細胞表面にCD86を発言しており、そこにオレンシア®結合する事で有意に骨破壊が抑制される事が判明しました。またマクロファージからヘルパーTリンパ細胞の伝達を遮断するだけではなく、リンパ球の増殖に関与するCXCR5と言う蛋白を多く産生するCD28陽性のTfh細胞にもオレンシア®は選択的に結合しB細胞活性化の減弱、抗体産生抑制に関与するのでは?と言う所までわかってきました。

と言う事で、短時間ながら明日の診療に役立つてんこ盛りオレンシアサミットでした(^_^)/。本日の内容からはアバタセプト(オレンシア®)は治療効果は速いし副作用が少ないし安全でとても良い薬で生物学製剤投与の第1選択薬としては言う事なし!!と締めくくりたいところですが…

しか~し!全ての患者さんに共通してアバタセプトは有効とは限りません。他の薬剤と比してコスト面は?リウマチ因子 抗CCP抗体陰性患者さんの有効性は?休薬できるの?本講演で特に比較されましたアダリムマブ(ヒュミラ®)に於きましては如何にして中止出来得るかの休薬試験を多く実施してされており、(http://dra.e-humira.jp/cms/dra/pdf/event/EULAR2011_PART2_01.pdfリウマチ患者さんの願いの一つである『バイオフリー(寛解後の生物学製剤の休薬)』の観点ではアバタセプト(オレンシア®)よりも一歩二歩リードしてる感があります。

『関節リウマチ患者に対する関節エコーを用いたアダリムマブ休薬寛解についての検討』として当院も生物学製剤の休薬試験に参加しております。
全ての生物学製剤に優劣はなく、『患者さんのへ安全性を第一』をモットーに主治医として最新の知識を取得し、それらを患者さんに伝えそれぞれの生物学製剤のリスクとベネフィットを十分勘案した上で最良の治療方法(治療薬)を患者さんと共に決定するのが今後も重要と言えるでしょう。

中之島リウマチフォーラムに行って参りました。

8月6日土曜日に中之島リウマチフォーラムに行って参りました。リウマチ学会の重鎮の先生方が多数出席 講演されるため、同日開催の平成淀川花火大会の鑑賞を我慢し、講習会の参加としました。

1番目の講演は大阪医大の産婦人科講師の藤田大輔先生のリウマチと妊娠についてのお話でした。妊娠中はメソトレキセレート投与は不可やリウマチの活動性が高いと早産、死産可能性が高い...低出生体重児の可能性、妊婦さんは葉酸をしっかり内服➡400μg以上の摂取が奇形率を下げる...妊娠から出産を安定させる為には妊娠前に虫歯治療を終了する、BMI(肥満指数)は18~26までと痩せすぎず、太り過ぎず等、基本的なお話が多かったです。当院のHPにも詳しく掲載しております。
http://www.touei-clinic.jp/original27.html⇓⇓

 


安定していればリウマチ患者さんも妊娠可能に 妊娠3週~9週が最も重要!この時期にMTXは中止が重要

新しいお話としては最も妊娠中のリウマチ治療で安全とされるステロイド剤の服用にて口唇裂が1/500⇒3/500に若干上昇してしまう報告。バイオ製剤の中でも妊娠中に使用可能とされるエタナルセプトを使用すると連合奇形(臓器奇形+四肢異常)を起こしやすい可能性の報告があるも、その後すぐに否定される文献も報告。可能性は低く、現状ではセリトリツマブぺゴール(シムジア®)が最も妊婦さんには安心安全と言えそうです(こちらもhttp://www.touei-clinic.jp/original27.htmlに掲載してます)。

2番目の講演は結核予防会大阪病院副院長の松本智成先生の関節リウマチにおける結核についての講演でした。

生物学製剤の使用にて治っているはずの結核菌が体内で再活性してしまい、結核を発症。肺結核だけでなく全身に播種する俗流結核は重篤化する為注意が必要。生物学製剤の投与前にリウマチ学会がガイドラインとして掲げる、胸部単純レントゲン、ツベルクリン反応、胸部CT、最新の検査であるインターフェロンγ検査にて全て問題なくても40%??も結核が発症する可能性??

との事で結核のスクリーニングでは不完全の可能性も示唆されました。生物学製剤使用後の6か月以内に大部分が発症し、1年後でも起こる可能性も。リウマチ学会が掲げる予防治療薬(イスコチン)と治療期間9ヶ月以上の12ヵ月間内服しても終了後に発症の報告も。


当院のリウマチ患者さんのバイオ使用の内訳(当院HPhttp://www.touei-clinic.jp/original51.htmlにも掲載)

結核予防スクリーニング検査に異常なくとも40%も発症の可能性には大変驚きました。当院ではリウマチ患者さん全体の30%近い方にバイオ製剤を使用しており(2016年8月現在で35名)大学病院や勤務しておりました淀川キリスト教病院の患者さん、転居(転医)された患者さんも全て含めますと60名前後に投与しましたがラッキーにも?一例もバイオ治療中に結核を発症せず経過しておりますが...今後の診療が...ホントであれば、ちと..いや、かなりの心配となりますな(-_-;)。

現在のスクリーニング方法が不十分なら生物学製剤使用患者さん全例に長期のイスコチン使用の可否は?この質問の答えですが松本智成先生のお話では...過去の他国の集団感染で、内服者2,000人中20人が肝障害2人死亡➡必ずしも安全ではない

 
結核予防治療薬のイソニアジド(商品名はイスコチン®、ヒドラ®)

...との事で、そうなりますと、スクリーニングで異常なければ生物学製剤を使用し、高齢 肺病変の既往者 結核既往者 低体重 低栄養 易感染性等の高リスク投与患者さんに十分なアンテナを張り、治療経過中に咳 発熱 倦怠感等➡疑い症状のある患者さんに上記インターフェロンγ検査を施行したところ87%が陽性から➡治療中のQFT検査が結核の早期発見に繋がる事を解説されました。

万が一肺結核を生物学製剤使用中に発症した場合、原則休薬となりますが即座にバイオを中止してしまうと免疫の混乱が起こり結核菌への奇異反応(Paradoxical response)が起こり結核菌に対して薬が反って効かなくなる事も報告しており、呼吸器専門医と連携を密に取り治療に当る事が重要とお話されました。

2演題ともに、明日の診療から役立つ大変に有意義なお話でした。今後も生物学製剤の使用患者さんに対してより慎重に診療して参ります!