骨粗鬆症の最新治療と選択薬剤の位置付けその1

膠原病 Osteoporosis management seminarにて講演して参りました。

６月２０日（木曜）は１時間ほど午後の診療時間を短縮し、膠原病 Osteoporosis management seminarにて講演して参りました。今回はセミクローズの会との事で、１５名程の総合病院のリウマチ専門医の先生方と共に講演と大阪市立総合医療センター総合診療科部長の後藤仁志先生の座長の元リウマチ性疾患と骨粗鬆症診療についてディスカッションを行う会でありました。

時間が少し押しておりましたが、御高名な先生方の前で『真面目一徹』で何とか４０分で講演を行って参りました。以前５月２５日に講演致しました内容に『よりエビデンスに基づいた』薬剤の選択について『釈迦に説法孔子に悟道』とならない様に御話して参りました。

高齢者であれば隠れ中等度以上骨粗鬆症患者さんが多くおられ、破骨細胞が活性化している骨吸収優位な場合が多いですが、６０歳前後の軽症骨粗鬆症患者さんに於いては破骨細胞が活性化していない状態が多くみられます。これらの病態に対しいきなり強力な骨吸収抑制剤でありますビスフォスフォネート製剤を使用しても効果は無く、骨質改善を目的にSERM(女性ホルモン受容体モジュレーター）や活性化ビタミンD製剤が有用とされる文献を紹介しました。

先日の北大阪骨を語る会にてお話したビスフォスフォネート製剤の各剤の特性と骨密度増加率と骨折予防率について文献の報告を下にお話しました。最新の治療薬＝最大の骨密度上昇効果を有するといった訳では無く、１８年前にこの世に初めて登場した窒素化合物含有のビスフォスフォネート剤でありマルチな（腰椎大腿骨前腕骨全ての骨密度上昇骨折予防）効果と安全面を有するアレンドロネートを超えるビスフォスネート剤が未だ存在しない(腰椎限定であれば骨密度増加効果椎体骨折予防効果はミノドロネートが上回りました）事も報告しました。

アレンドロネートを含めたビスフォスフォネートも年月が経てば必ず効果が減弱してしまう事から絶対に漫然投与はせず、３～５年を目途に骨密度の推移、骨代謝マーカーの変化新規椎体骨折の出現既存椎体骨折の進行具合を総合評価し薬剤の休薬継続変更を検討する事が重要であると説明しました。ビタミンD製剤でもエルデカルシトールの有用性を含めた文献も紹介。こちらも最初の１年で急速に骨密度の増加効果を認めるも２年目以降は頭打ち傾向（４年以上の長期臨床試験の報告は無）になり、SERMと同様こちらも漫然と投与せず３～５年を目途に切り替えのタイミングを計る事が重要とお話しました。

平成の骨粗鬆症治療のピッチャーの継投策としてSERM➡ビスフォスフォネート製剤➡活性化ビタミンD製剤（併用可）にて効果が減弱する場合、または胸腰椎の椎体骨折を有し重症骨粗鬆症の病態の場合は副甲状腺ホルモン剤でありますテリパラチドが有用であると御話しました。副甲状腺ホルモンが増加すれば骨粗鬆症が誘発されるのでは？？と考えられますが少量間欠投与にて骨芽細胞のアポトーシス抑制と骨形成の亢進重症椎体骨折の発症をほぼ１００％抑制する効果があると説明。

しかし中継ぎのSERM、活性化ビタミンD製剤、テリパラチドには残念ながら大腿骨近位部頚部の骨密度増加効果を示すエビデンスは未だ存在せず令和の新規スーパーセットアッパーとして本年３月に発売された超短期間で腰椎と大腿骨の骨密度を一気に増加させる抗スクレロスチン抗体ロモソズマブを紹介しました。

骨形成作用を亢進させるWntシグナルの生理的機能と、加齢や生活機能の低下に因りスクレロスチンが上昇しDKK1を介してWntシグナルを切断し骨形成の低下、骨吸収の亢進を来す基礎的な病態について解説しました。骨吸収亢進に伴い破骨細胞の活性化➡骨器質の蛋白成分を融解し骨吸収窩を形成する『カプテシンK』の存在とそれを抑制し骨密度の増加効果が大変期待された新規治療薬『オダナカチブ』（残念ながら脳梗塞の副作用の増加から発売中止に(-_-;)）についてもお話しました。

スクレロスチンを抑制する事で骨形成促進➡骨吸収抑制の両面の効果を有するロモソズマブと既存の治療薬であるビスフォスフォネート製剤、テリパラチドプラセボと比較した権威ある医学論文誌『NEJM』に掲載された最新の文献を紹介。結果的には圧倒的有意差をもってロモソズマブが最も腰椎大腿骨近位部頚部の骨密度の増加効果を示した事を報告しました。当院の通院患者さんで、しっかりビスフォスフォネート製剤＋活性化ビタミンＤ製剤の併用療法を行うも骨吸収マーカーの再上昇と腰椎低骨密度の持続、無症候性新規椎体骨折を認めた事から…

先発ピッチャーを交代とし、セットアッパーとしてテリパラチドを起用するかロモソズマブを起用すべきか…その迷いを解消するこちらも権威ある医学論文誌LANCETから最新の文献を紹介しました。しっかりビスフォスフォネート製剤を５～６年間内服した骨粗鬆症患者をテリパラチドスイッチ群２１８名とロモソズマブスイッチ群２１８名の２群に分けて腰椎と大腿骨近位部と頚部の１２か月後の骨密度を比較したところ、テリパラチドの得意技の直球のスピード効果（腰椎骨密度の増加効果）はロモソズマブに軍配(◎_◎;)があがり…

大腿骨近位部頚部の骨密度の増加効果に於いてはテリパラチドですと皮質骨が減少してしまう事からこちらもロモソズマブに軍配があがりました。骨代謝マーカーに於いてもテリパラチドスイッチ群では骨形成マーカーは上昇するも骨吸収マーカーも一緒に上昇。ロモソズマブスイッチ群に於いては骨形成マーカーが最初はしっかり上昇しその後ゆっくり低下。骨吸収マーカーはビスフォスフォネート製剤の様に過剰に抑制せずゆっくりと低値を推移。

大腿骨近位部の骨強度もロモソズマブスイッチ群が圧倒的有意に上昇(◎_◎;)。文献上はテリパラチドスイッチ群では逆に骨強度がマイナスに低下しておりますが、これらは大腿骨の骨折率を上昇させるものでは決して無く(-。-)y-゜゜゜（実際にテリパラチド投与中に大腿骨の骨折率が上昇したという報告も無）、ビスフォスフォネート製剤（ゾレドロネート）と比較した文献では骨強度に有意差を認めませんでした。副作用に於いても大きな有害事象は両群とも認めず、骨形成メインのテリパラチド群には高カルシウム血症が有意に多く、骨吸収も抑制するロモソズマブ群では低カルシウム血症と注射部位反応が多い結果に。

この文献では全体的にロモソズマブの優位性を示す内容でありますが…骨癒合の促進作用や椎体骨折の痛みの軽減重症椎体骨折の抑制効果はやはりテリパラチドが優れておりエビデンスもしっかり構築されています。テリパラチド、ロモソズマブそれぞれの作用機序を十分に理解し、既存の薬剤を組み合わせた令和の勝利の方程式としてSERM➡ビスフォス➡ViｔD(併用可）➡ロモソズマブ➡テリパラチド➡デノスマブの継投の重要性を最後に御話しました。

今回のブログに掲載できなかった内容は次回の講演ブログに掲載致します。時間通りに講演は終了し座長の後藤仁志先生から『素晴らしい講演』と高評価も頂けました(^_^)/。座長の後藤先生講演の機会を頂きました主催メーカー様に深謝致します<(_ _)>。

第7回淀川リウマチセミナーにて講演して参りました(前編)。

７月２０日に淀川キリスト教病院主催の『第７回淀川リウマチセミナー』での講演オファーを頂き『内科クリニックに於ける関節リウマチ患者の骨粗鬆症診療～診断から薬剤選択の位置付け～』と題しお話して参りました。

今回は２０名程の会でリウマチ財団の専門ナースや薬剤師の先生方も御参加されているとの事でした。関節リウマチは炎症性疾患でも疾患活動性が高い程TNFαやIL-6といった免疫サイトカインが大量に放出され、破骨細胞の増殖活性化を促し局所だけでなく全身の骨粗鬆症を引き起こす疾患である事をお話致しました。

よって一般人と比較し骨粗しょう症の合併率が高く、1.5～2.4倍骨折し易いとされています。又生物学製剤の登場と共に関節リウマチの治療は大革新を遂げ、骨破壊関節破壊機能障害の進行を抑止する事が可能となりました。しか～し！治療の大革新の恩恵を受けながら１０年間で関節リウマチ患者さんの骨粗鬆症骨折が全く減っていない(◎_◎;)との事。

実際臨床の現場に於いても高齢発症のリウマチ性疾患の患者さんが増加しており、いざ治療開始！の時点で骨粗鬆症が進行している所謂『いつの間にか骨折』が多く存在(◎_◎;)し、特にステロイド剤を使用する時は２０１４年に策定されたステロイド骨粗鬆症ガイドラインを遵守し速やかに予防治療が必要であると御話しました。ステロイド投与後数カ月（最近の報告では数週間で）で骨微細構造が破綻するとされ、HR-ｐｑCTを使用すると如何にステロイドが骨架橋構造に影響を及ぼすか(パサパサ状態(◎_◎;))が良く解ります。

『ステロイド骨粗鬆症』の病態としてステロイド投与⇒骨芽細胞のアポトーシス（細胞死）亢進➡骨形成低下➡RANKL産生亢進 OPG産生低下➡骨形成細胞の機能低下から間接的に…破骨細胞の分化増殖亢進➡骨吸収促進となりますが、ステロイド骨粗鬆症の本態は骨芽細胞アポトーシスなのに何故？骨吸収抑制剤であるアレンドロネートに効果があるのか？作用機序として本来ビスフォスフォネート製剤が有する破骨細胞へのアポトーシス亢進作用だけでなく、ステロイド投与下での骨芽細胞のアポトーシスの抑制効果も有する事が解ってきました。

原発性骨粗鬆症には抜群に効果のあるビタミンD製剤エルデカルシトールも、通常の骨粗鬆症と関節リウマチ合併骨粗鬆症の病態が異なる事とエビデンスが十分確立されてない事からステロイド骨粗鬆症治療薬しては推奨度Cと低く、アレンドロネートと負けない程腰椎骨密度と大腿骨々密度の増加が期待できるイバンドロネートも推奨度がBに留まる状態です。腎不全等でビスフォス剤が服用できない時に使用できるテリパラチドも毎日投与する遺伝子組み換えテリパラチドは推奨度Bですが毎週投与のテリパラチド酢酸塩はエビデンスの不足から推奨度Cとランクが低い状態です。

当院での原発性骨粗鬆症治療薬に於ける超ロングクローザーの大魔神デノスマブもステロイド骨粗鬆症治療に於いてはランクがCであります。一方で関節リウマチの本態であります骨ビラン軟骨破壊の抑止効果が証明され抗リウマチ薬生物学製剤と併用する事で骨破壊が抑止できた論文DRIVE試験を含めて紹介をしました。腰椎大腿骨の骨密度を増やすだけでなく骨破壊軟骨破壊まで抑止してくれるデノスマブは骨粗鬆症合併高齢関節リウマチ患者さんには願ったり叶ったりのお薬でありますが、高齢者に合併し易い中等症以上の腎不全例に使用できるか？が問題となります。

大腿骨の骨密度の増加効果有するビスフォスフォネート製剤は腎臓の濾過率を示すe-GFRが３５未満ですと低分子化合物である為体内に蓄積➡腎臓から薬剤の排泄が停滞➡腎不全のさらなる悪化がお起こり使用できません。そこで上述の腎障害を来たさない遺伝子組み換えの副甲状腺ホルモン剤のテリパラチドか、肝排泄がメインのエルデカルシトール αカシドールが選択肢となりますが…残念ながら両薬剤とも大腿骨の骨密度は増加せず、前回お話した通りテリパラチドに於いては骨強度は低下しないものの皮質骨（大腿骨前腕骨）が減少(-_-メ)してしまいます。

抗体製剤であるデノスマブは分子量が大きい事から臓器には蓄積せず、腎不全合併関節リウマチ患者さんに生物学製剤が使用できるのと同様にデノスマブそのものは腎機能を悪化させる事はありません。しかし、腎不全患者さんは①尿中のリン排泄が低下しており➡血液中のリン濃度⇑➡血中Caとリンの結合➡血管壁へCa＋リンの結合体が沈着➡動脈硬化＋低Ca血症状態に…②腎不全患者さんは腎機能の低下からビタミンDを活性させる力が低下➡ビタミンD活性低下に因る消化管からのCa吸収の低下➡血液へのCaの流入量低下➡低Ca血症状態に…

①②からの低Ca血症状態であっても…実際血液検査ではCa値が正常である事が殆どです…が…見かけ涼しい顔(^_^;)をして血清Ca濃度を正常に保っているだけで…実は『骨銀行から多くのCaと言うお金を借入』し相当な借金状態に(-_-メ)）…③ここでいきなりデノスマブをドカ～ン！と使用してしまうと骨銀行からのお金(Ca）の送金が急激に停止➡骨から血液へCaの動員が瞬時にシャットアウト➡一気に超低Ca血症を呈し、重症の場合（経営破綻し倒産してしまう場合）は血液のCa濃度を調整する生体機構が破綻し(◎_◎;)、不可逆的な恐ろしい低Ca血症を引き起こす危険性があります。

続きは後編へ・・・

第7回淀川リウマチセミナーにて講演して参りました(後編)。

前編からのデノスマブと腎障害患者さんへの投与のお話の続きですが…抗体製剤であるデノスマブは分子量が大きい事から臓器には蓄積せず、腎不全合併関節リウマチ患者さんに生物学製剤が使用できるのと同様にデノスマブそのものは腎機能を悪化させる事はありませんが、腎機能低下の患者さんに使用する場合は低Ca血症に対して十分な注意が必要となります。

腎不全の患者さんにデノスマブの使用は怖いし、ビスフォス剤の服用は困難である事から大腿骨の骨折率の高い状態のまま放置？しても良いわけは無く(-。-)y-゜゜゜、当院での詳細に血液のCa濃度をモニターしデノスマブを投与しているe-GFR３０未満の６例を紹介しました。デノスマブ投与の２週間前にアルファカシドールもしくはエルデカルシトールを内服して頂き、投与日にカルシム経口製剤を当日の血中Ca値に併せて８００mg～１２００ｍｇ/日を併用継続投与し、１例のみ無症候性可逆性の一時的低Ca血症を認めるも経口Ca製剤の補充で直ぐに回復し、全例順調に骨密度が増加している事を報告。

前編にてお話しましたとおり、関節リウマチ患者さんでは抗CCP抗体が高い、疾患活動性が高い、寛解までの期間が長引く程TNF IL-1 IL-6 IL-17と言った骨破壊や骨粗鬆症に関連する多くのサイトカインにさらされる事から骨粗鬆症が進行し易いとされています。当院の症例として２年間民間療法を行い体中の骨関節軟骨が相当酷くダメージを受けている(@_@)状態で来院した患者さんの症例提示を行いました。強い体内の炎症サイトカインを一掃すべくトシリツマブを導入し著効。特にIL-6は破骨細胞を誘導する為、同剤投与により破骨細胞の誘導が阻止される事から関節炎が残存しても骨破壊が進まないケースが多いとされています。

本患者さんに於いて治療前から関節リウマチが相当進行していたのも問題でしたが、もう一つとして長期の高サイトカイン血症状態から全身の骨粗鬆症も相当進行しており、腰椎骨密度がYAM値５８％大腿骨に至っては３８％と破格の低値(◎_◎;)でありました。大腿骨々密度を３年内服で４～５％増加するアレンドロネートを投与するか？、効果が顕著に出現するまで２回投与（１年）が必要なデノスマブ投与を行うか？関節リウマチにどれ程効果があるかは不明ですが、本患者さんに即効性が期待できる本年３月に発売されたロモソズマブを使用した事の報告と、短期間での骨密度上昇効果と骨折抑止効果が証明された『NEJMに掲載されたARCH試験』を紹介しました。

上述した様に原発性骨粗鬆症とステロイド骨粗鬆症の治療薬の効果や推奨度は大きく異なります。一方でステロイドを使用していない関節リウマチ患者さんの場合は原発性骨粗鬆症に準じますが、骨糜爛が顕著な場合は年齢を考慮しデノスマブを早期に導入し、診断時に極端に骨密度が少ない場合はロモソズマブ➡ビスフォスフォネートにスイッチも選択肢と説明しました。叉関節リウマチ患者の骨粗鬆症治療の第一は早期にリウマチの活動性を低下させ寛解に導く事と、経口ステロイドは出来るだけ処方を控える事が重要であるともお話しました。

経口ステロイド投与には『ステロイド骨粗鬆症ガイドライン2014』が策定されていますが、当院の最も得意とするステロイド関節注射には予防は不要？現状は『経口』でなければステロイドの『関節注射静脈注射筋肉注射』には特に予防治療は不要とされていますが、自験例として当院での関節注射を行っていた中で『腰椎X線の形態変化が出現した群５例』と『出現しなかった群３５例』に別けて比較検定を行い昨年10月に開催された第２０回日本骨粗鬆症学会にて発表した内容を報告しました。

男女比で男性に多いと有意差が出た以外は年齢骨密度罹患期間 DAS28スコア生物学製剤使用率トリアムシノロンアセトニド投与量投与関節に有意差が無かったのですが…進行群と非進行群で圧倒的に有意差が出たのは骨吸収抑制剤の使用率でありました。トリアムシノロンアセトニドも投与した関節包から多少なりとも血液に流出し全身に作用しますので当院の自験例ではトリアムシノロンアセトニド投与量に有意差はありませんでしたが、ベタメサゾンの関節内投与と骨粗鬆関連を示した文献では…

ステロイドの関節注射の投与量（ベタメサゾン）が容量依存的に腰椎骨密度と大腿骨骨密度を減少させる事が報告されました（前腕骨は関連なし）。一方でこの骨密度減少に対して早期にアレンドロネートを投与することで骨粗鬆症の予防が可能であったと報告されていました。当院でも明らかな根拠やエビデンスはありませんが、高齢で骨密度が比較的少なく、関節注射の投与量と投与回数が多い関節リウマチ患者さんには寛解するまで期間限定でアレンドロネートを服用いただいている事もお話いたしました。

講演時間を数分オーバー(-_-メ)してしまいましたが無事終了。聴講頂いた薬剤師の先生からは『大変解り易い講演でした』とご評価頂けました(^ ^)/。