医療法人 東永内科リウマチ科

大阪市東淀川区の 内科,リウマチ科(リウマチ,膠原病,骨粗鬆症)
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骨粗鬆症の最新治療と選択薬剤の位置付け その2


 

OSAKA Osteoporosis Conferenceにて講演して参りました!(前編)


7月6日(土)にてOSAKA Osteoporosis Conferenceにて講演して参りました。今回は北大阪でも三島、高槻市の実地医の先生方が御集りになります会でありました。35~40名の先生方が御参加されたとの事。いつもお世話になっております、うえだ下田病院 整形外科部長 佐藤敦先生に座長をお努め頂き講演が始まりました。骨粗鬆症の権威であります鳥取大学医学部教授 萩野 浩先生の前座として講演であり、ちとプレッシャー?の為、前半はいつもは無い『噛みまくり』状態でした(-_-;)。
  
前半はビスフォスフォネート➡SERM➡活性型ビタミンD製剤の使用のポジショニングについて、中盤は初診で明日にでも骨折しそうな重症骨粗鬆症患者さんにどう対応するかについてお話しました。今回もプロ野球のピッチャーの継投に例え、腰椎骨密度と大腿骨の骨密度が相当低値に加えて既存椎体骨折が多数存在している重症骨粗鬆症患者さんに、効果がゆっくりのビスフォスフォネート製剤で骨折予防ができる?か…
  
それともいきなり抗RANKL抗体のデノスマブを導入?この問題を解消すべく本年3月発売されました抗スクレロスチン抗体でありますロモソズマブの有用性を示した大変権威のある医学論文誌【New England Journal of Medicine】にて掲載されましたARCH Studyを紹介しました。重症骨粗鬆症患者さんに対して『最初から3年間ず~っと ビスフォスフォネート製剤』群と『最初1年間だけロモソズマブ➡2年目からビスフォスフォネート製剤交代』群に分けて腰椎骨密度 大腿骨の骨密度を比較しますと…
  
腰椎骨密度13.7% vs 5.0% 大腿骨近位部6.2% vs 2.8%とダブルスコア以上の大差(◎_◎;)でロモソズマブ先発群が1年目の時点で圧倒的有意に骨密度が増加! アレンドロネートの効果もあり2年目3年目で徐々に差は詰まってはきますが、1年目の差が埋まる事はありませんでした。骨形成マーカーでありますP1NPと骨吸収マーカーでありますβCTXもアレンドレネート投与群と比較しますと1年目のロモソズマブ投与時は骨形成作用を示すP1NPがしっかり上昇。その後緩やかに低下し、骨吸収マーカーのβCTXは最初から緩徐に低下。アレンドロネートの様に一気に骨代謝を抑制せず、骨形成相と骨吸収相の両面に働いている事を示しています。しかし…この文献での副作用の報告では統計的には有意差はないもののアレンドロネート群(☆)ロモソズマブ群(☆)では心血管イベントが0.3~1.0% vs 0.8~1.5%、脳血管イベントが0.3~1.3% vs 0.8~2.2%とロモソズマブ群が多い傾向に(-_-メ)。
  
この結果からロモソズマブ(イベ二ティ®)の薬剤添付文書には『本剤投与にて虚血性疾患と脳血管障害の発現がアレンドロネートと比して高い傾向にありリスクとベネフィットを考慮する事』…と患者さんにとってチョイと怖い(◎_◎;)文章が書かれています。スクレロスチンは元々は血管のカルシウム沈着の制御に関わっているのでは?と考えられており➡抗スクレロスチン抗体(ロモソズマブ)投与➡血清スクレロスチン低下➡カルシウム沈着の阻害を抑制➡心血管 脳血管障害の発症率が上昇するのでは?と文献では考察されています。
 
しか~し!!遺伝性疾患でvan Buchem's病(全身性皮質性骨硬化症)と言われる疾患では先天的に遺伝子異常によりスクレロスチンの生合成が阻害され全身の骨が増殖し体中に石灰沈着を起こす病気ですが、スクレロスチンが全く働かなくても心血管 脳血管だけはカルシウムの沈着を来さなかった(スクレロスチンのノックアウトマウスも同様の結果に)事が報告されています。又体外へのリンの排泄ができず血管へのカルシウム沈着を最も生じやすい透析患者さんに於いてもスクレロスチンの血清濃度が高いほど大動脈の石灰化が有意に高かったと全く逆の結果を報告しており、スクレロスチン抑制=血管のカルシウム沈着とは断言できない現状でもあります。もう一つ重要な事として…
  
ビスフォスフォネート製剤そのものが強力な骨吸収を抑制作用として骨からのカルシウムとリンの動員を強力に抑制➡血管のカルシウム沈着を抑制➡心血管 脳血管イベントを抑制するという予防効果以前から知られており、元々血管イベントを抑制するビスフォスフォネートと予防効果を有さないロモソズマブと比較すれば血管イベントの差が出る事は至極自然な事…ロモソズマブが心血管、脳血管に対して悪さをしたのでは無く、ビスフォス剤が心血管 脳血管に良い事をしたという表現が適切かと思われます。
   
骨折寝たきりの危機迫りくる状況に対し、(2005年の阪神タイガースが優勝した時の藤川球児投手がノーアウト満塁から3者連続三振に例え)一発逆転、骨密度を一気に底上げする薬剤として紹介。重症低骨密度 易骨折性状態の患者さんには短期骨密度底上げ効果の観点から早期の段階でロモソズマブを投与する事が重要とお話しました。
   
骨質改善にSERM➡ビタミンD製剤➡骨吸収亢進状態に対し ビスフォスフォネート製剤➡重症骨粗鬆症で椎体骨折予防のセットアッパー テリパラチド➡最後の絶対的守護神のデノスマブという平成の投手リレーに新星のロモソズマブが加わり、先発ロモソズマブ、前回の講演でお話しましたセットアッパーロモソズマブとしての抗スクレロスチン抗体の使いどころと各薬剤の効果持続年数を考慮した令和の投手リレーの理想像(私見イッパイですが…(^ ^;))お話しました。また守護神とセットアッパーが入れ替わる弊害について権威ある医学雑誌Lancetに掲載された『Swith Study』について報告。
  
テリパラチドとデノスマブの同時併用が最も有効ですが、野球のルール(医療保険)上はピッチャーマウンドに2人の投手を同時に投げさせる事が出来ない為 ①『テリパラチド➡デノスマブ』か②『デノスマブ➡テリパラチド』の2つの継投方法を比較しますと…②の継投方法ですとデノスマブ休止後のリバウンド現象とテリパラチドの大腿皮質骨の増加が認められない事から、腰椎骨密度は併用群と①群と比較して何とか追いつくも大腿骨は近位部頚部とも骨密度の差が出てしまう事を報告しました。
  
テリパラチドは海綿骨(腰椎)への骨密度増加効果は抜群でありますが、骨芽細胞の活性化と共に破骨細胞も活性化する為 骨表面の窪み(多孔性が亢進)が出現する事から皮質骨(大腿骨)の骨密度は減少してしまいます。テリパラチドに因る多孔性の亢進にて皮質骨(大腿骨)は脆弱化するイメージが湧きますが…しか~し!アミノ酸84鎖を持つ副甲状腺ホルモンとは異なるアミノ酸34鎖の副甲状腺ホルモン(遺伝子組み換えテリパラチド)は多孔性はあっても深く窪みが出来ない➡皮質骨幅が減少しない➡骨強度は低下しないと報告されています。テリパラチド投与中に大腿骨の骨密度が減少しても、骨折率が上昇しないのはビスフォス製剤と変わらないくらい骨強度が維持できている事がその根拠であると解説しました。

続いて『後編』へ…

OSAKA Osteoporosis Conferenceにて講演して参りました!(後編)

前編の続きとしましては経口剤と比して大腿骨の骨密度の増加効果が大いに望める2つの抗体製剤デノスマブとロモソズマブのレビューの文献も含めて使いどころを当院の症例を通して紹介しました。83歳女性で圧迫骨折後の治療介入を他院にて行うも…除痛効果と新規椎体骨折予防の特効薬テリパラチドが副作用で使用できず、経口のビス剤も同じく消化器症状で服用できず…。
  
副作用が出易い患者さんであるも、かなりの腰椎 大腿骨の超低骨密度状態に加え…脊椎多発骨折の病状に対して如何に治療するか?ホルモン剤や低分子化合物の内服薬と比して投与時の副作用の少ない高分子の抗体製剤(低分子化合物の様に臓器に蓄積することなく、同剤は分解され体内のアミノ酸の一部として再利用される)を如何に使用するかを御話ししました。
  
本患者さんの様に他剤で副作用が出現しやすい場合は抗体製剤の適応となり、平成31年までであれば抗RANKL抗体であります『デノスマブ』が選択肢となります。現在の骨粗鬆症の治療の中で10年以上骨密度が増加し続ける事が可能で最良のクローザーではありますが、突然の休薬と後療法を行わない場合に凄い勢いで(◎_◎;)骨密度が減少(投与前以下まで減少)てしまう事からよっぽどではない限りはほぼ終生継続投与が望ましいとされますが…上記薬剤の特性について主治医から全く説明を受けていない状況で治療を受けている患者さんがおられる事に大変驚く(◎_◎;)事があります。
  
デノスマブは長期に渡り活躍可能な大変良い薬ですが、問題点としては効果の出現に半年単位で時間を要する事が挙げられます。一昨年の骨粗鬆症学会に当院から発表した自験例を提示し、本患者さんの様な 殆ど骨粗鬆症の治療を受けていないプラス重症骨粗鬆病態にデノスマブを投与しても3回投与までは(1年から1年半までは)椎体骨折の進行してしまう例が30%以上(◎_◎;)に認められた事を報告。デノスマブに問題があるのでは無く、無治療重症患者さんの診断と治療介入が遅れた事が大変が問題であるとお話ししました。
  
骨粗鬆症の抗体製剤『抗RANKL抗体 抗スクレロスチン抗体』特集(レビュー)の文献の中からデノスマブの長期有用性の論文は10本以上とかなり多く出ており、一方でロモソズマブは未だ新しいため3本ほど報告あり。これらの文献をグラフに表しますとデノスマブは長期に於いて安定して骨密度の増加効果を認めるもやはり最初の1年目から効果の出現が緩徐であります。一方でロモソズマブは1年間の短期決戦型ですので、1年目のベクトルがかなり上向きであり、デノスマブと比較し超短期間で効果が出ていると言えます。
  
単純に比較するものではありませんが、ロモソズマブが腰椎骨密度を1年で13.7%増加させるのに対しデノスマブが同量を増やす為には5年超かかり、ロモソズマブが1年間で大腿骨近位部を6.7%、頚部を5.2%を増やすのに対しデノスマブが同量を増やすためには同じく5年から6年掛かる事を考慮しますと、高齢者だからと言っていきなりデノスマブを投与するよりも、しっかりロモソズマブで1年間底上げしてからデノスマブを使用する方が骨折率を遥かに軽減させるのではと考えられます。
  
それを示したのがこれまた権威ある医学論文『New England Journal of Medicine』にて掲載されましたFRAME Study+FRAME Extention Studyであります。1年目にプラセボのイベニティー®ならぬイコニティー®を1年使用しその後デノスマブを1年投与する群1年目にロモソズマブを投与しその後1年デノスマブを投与する群との骨密度と副作用を調査した論文です。さらに両群1年さらに追加でデノスマブを投与した調査がExtention Studyであります。
  
1年無治療で経過観察してその後にデノスマブを投与しても、当院の自験例と全く同じで 直ぐには骨密度は増加せず、一方でロモソズマブ➡デノスマブの継投を行うとたったの1年で腰椎17.6% vs 5% 大腿骨近位部8.8% vs 2.9% 大腿骨頚部で6.6% vs 0.6%と圧倒的な大差が出てしまいました(◎_◎;)1年の治療の遅れと薬剤の選択の違いでこれ程まで治療成績が変わってしまう驚きよりも、治療を怠る事で患者さんへ不利益を招く(-_-;)事に不安を覚えます。
 
骨密度増加効果だけでなく、当然骨折予防率も圧倒的有意差を以ってでロモソズマブ➡デノスマブの継投群が上回りました。アレンドロネートとの比較試験(ARCH Study)で心配されたロモソズマブの心血管イベントの副作用の出現頻度はプレセボ群と比べて有意差は認めず、ロモソズマブが心血管 脳血管に悪さはしなかったと証明される結果となりました。
  
FRAME試験の延長として、両群1年追加でデノスマブを投与し調査したExtention Studyに於いても圧倒的な有意差は変わらず、3年経過しても骨密度の増加効果 骨折抑制率の差はやはり埋まるどころかより開いてしまう結果(◎_◎;)となりました。如何に重症骨粗鬆症患者さんを早期に発見し、絶対的守護神のデノスマブの投与前にスーパーセットアッパーのロモソズマブを早期に導入する事が如何に重要かを知らしめる文献でありました。
 
骨折に伴う入院費用や、その後の家族の日常生活に於ける介護負担に加えて 介護へ専念する為に家族が離職や失職を含めた経済的損失も相当な額とされ、ロモソズマブの薬剤費は決して安いとは言えませんが、予防を怠った骨折のその後に掛かる膨大な入院費用や介護費用、介護者の経済的損失を考えますと、決して予防的な治療費としては高額とは言えないかと思われます。まとめをお話し、かなりハイペースで講演を行うも30分ジャストで終了できず4分オーバーとなってしまいました<(_ _)>。
  
講演の終了後は『デノスマブ投与中から休薬してロモソズマブの使用は可能か』の御質問を頂き、現在文献の報告はないが、RANK/RANKLの結合阻害➡強力な骨吸収抑制➡骨代謝抑制➡骨形成抑制状態にスクレロスチンを抑制し骨密度増加効果を期待するよりも、RANK/RANKL結合阻止解除➡急激な骨吸収亢進➡短期的に骨密度低下するリスクが上回る可能性…スクレロスチンを抑制するとされているテリパラチドをデノスマブ投与後に使用し大腿骨の骨密度が低下した文献『Denosumab and teriparatide transitions in postmenopausal osteoporosis (the DATA-Switch study)』…を元にデノスマブ休薬は御勧めできないとお答えしました。

講演時間を超過してしまいましたが、座長の佐藤敦先生が色々と調整してくださいました。講演の機会を頂きました先生方 メーカー様に深謝いたします。ありがとうございました<(_ _)>。